癌癥是世界范圍內(nèi)的主要公共衛(wèi)生問題，是僅次于心血管疾病的第二大死亡原因。1 它每年造成的死亡人數(shù)超過瘧疾、肺結(jié)核和艾滋病的總和。 2018 年，估計(jì)全球新診斷出 1810 萬例癌癥病例，同年有超過 900 萬例癌癥死亡。2 由于全球人口增加和老齡化，預(yù)計(jì)全球癌癥病例數(shù)將增加。世界衛(wèi)生組織 (WHO) 預(yù)測，到 2040 年，全世界將有大約 2900 萬癌癥病例。2 由于癌癥藥物的高成本，而且在某些情況下，癌癥患者的損失將大大增加，這一增長將顯著影響經(jīng)濟(jì)，尤其是發(fā)展中國家的經(jīng)濟(jì)。發(fā)達(dá)國家的癌癥發(fā)病率高于欠發(fā)達(dá)國家。盡管欠發(fā)達(dá)國家的發(fā)病率較低，但死亡率要高得多，略超過三分之二的患者最終死亡。這種較高的死亡率主要是由于無法獲得挽救生命的藥物、檢測晚、無法獲得新的治療方法和必要的醫(yī)療設(shè)備短缺。

癌癥是一種在正常身體細(xì)胞開始不受控制地分裂并侵入周圍組織時發(fā)生的疾病。癌癥的病因通常始于基因突變，隨后是含有突變基因的細(xì)胞異常增殖和存活，導(dǎo)致形成 腫瘤并最終侵入其他組織，這一過程稱為轉(zhuǎn)移。 遺傳和環(huán)境因素在癌癥的發(fā)展中起主要作用。 除了這些，其他一些因素，通常被稱為風(fēng)險因素，會增加患癌癥的可能性。 此類風(fēng)險因素包括吸煙、肥胖、缺乏運(yùn)動、不良飲食和老化。有許多不同形式的癌癥。 在全世界的男性中，肺癌、肝癌和胃癌是癌癥相關(guān)死亡的主要原因。 在女性中，癌癥死亡的主要原因是乳腺癌、肺癌和結(jié)直腸癌。

癌癥治療有多種類型，可分為全身治療和局部治療。 手術(shù)和放射治療被稱為局部治療，因?yàn)樗鼈冎荒苡绊懮眢w特定位置的靶向腫瘤細(xì)胞，例如 乳房切除術(shù)以去除癌性乳房組織。 其余的治療方法被歸類為全身治療，因?yàn)樗鼈儙缀蹩梢缘竭_(dá)身體任何部位的腫瘤細(xì)胞。 這些包括化學(xué)療法、激素療法、免疫療法和靶向藥物。

癌癥病例數(shù)量的增加及其高死亡率引發(fā)了大量研究，旨在為該疾病尋找不同的治療方法和藥物1。因此，在過去幾十年中，在了解該疾病方面取得了重大進(jìn)展， 增加早期檢測，改善患者護(hù)理等。由于更好的成像技術(shù)和設(shè)備，疾病的診斷和分期也得到了改善。8,9 近年來還引入了許多新的治療方法，例如 使用納米技術(shù)靶向腫瘤細(xì)胞。還發(fā)現(xiàn)了新的挽救生命的抗癌藥物，例如 伊馬替尼imatinib、曲妥珠單抗trastuzumab 和利妥昔單抗rituximab。

乳腺癌

乳腺癌也是全球女性癌癥死亡的主要原因。12 它每年影響全球約 210 萬人，2018 年，全球約有 627,000 人死于該疾病。 這種癌癥在男性中非常罕見，但確實(shí)發(fā)生在大多數(shù)老年男性身上。

乳腺癌的病因

由于從父母那里遺傳的突變基因，據(jù)信有 5-10% 的乳腺癌病例是遺傳性的。兩個基因與遺傳性乳腺癌有關(guān)，BRCA1 和 BRCA2 基因。 13 BRCA1 和 BRCA2 是編碼腫瘤抑制蛋白合成的基因。出生時攜帶 BRCA 突變的女性比出生時沒有任何這些突變的女性更有可能在其一生中患上乳腺癌，而且通常在更年輕的時候。導(dǎo)致乳腺癌的其他基因突變是罕見的遺傳性乳腺癌病例。大多數(shù)乳腺癌病例（約占所有病例的 90% 至 95%）是非遺傳性的。非遺傳性乳腺癌的病因尚未完全清楚，但據(jù)信最有可能是由于遺傳物質(zhì)的改變。這些改變通常與生活選擇或生活方式有關(guān)，這使我們接觸到被稱為致癌物的致癌物質(zhì)。致癌物被認(rèn)為會導(dǎo)致最終導(dǎo)致癌癥發(fā)展的突變。這些致癌物通常分為三類，即：化學(xué)致癌物、物理致癌物和致癌病毒。

乳腺癌的治療?法

最初，治療乳腺癌的唯一方法是通過手術(shù)切除患處，威廉·霍爾斯特德于 1882完成了第一次根治性乳房切除術(shù)。由于手術(shù)的破壞性，醫(yī)生研究了其他治療該疾病的方法。 幾十年來進(jìn)行的研究 15 導(dǎo)致了改進(jìn)的治療策略、更好的放射治療以及用于化學(xué)療法、靶向療法、免疫療法和激素療法的新藥發(fā)現(xiàn)。典型的治療指南根據(jù)腫瘤的特定特征定制治療，例如 癌癥檢測階段、乳腺癌類型、增殖方式、腫瘤細(xì)胞對某些激素（如黃體酮和 HER2 等）的敏感性。通常需要結(jié)合不同的療法來盡可能徹底根除腫瘤細(xì)胞，例如 乳房切除術(shù)后通常進(jìn)行放療和化療以徹底根除癌細(xì)胞。

激素治療

這種形式的治療通常在手術(shù)或放射治療后進(jìn)行，以確保癌癥不會復(fù)發(fā)。 大多數(shù)乳腺癌病例是激素受體陽性的，這意味著它們的增殖會受到某些激素的影響。 有兩種類型的激素受體陽性乳腺癌； ER 陽性（雌激素受體陽性）乳腺癌（占大多數(shù)癌癥病例）和 PR 陽性（孕激素受體陽性）乳腺癌，這種情況非常罕見。 有些病例既是 ER 陽性又是 PR 陽性。21 ER 陽性腫瘤需要雌激素才能生長，而 PR 陽性腫瘤需要黃體酮才能生長。 激素治療藥物通過降低循環(huán)中的激素水平或阻止它們作用于乳腺癌細(xì)胞來阻止這些激素的作用。 一類主要的激素治療藥物是芳香酶抑制劑，例如阿那曲唑。

阿那曲唑(Anastrazole)，化學(xué)名稱1,3-benzenediacetonitrile, a,a,a',a'-tetramethyl-5-(1H-1,2,4-

triazol-1-ylmethyl),，是一種有效的第三代非甾體芳香化酶抑制劑（AI）用于治療 ER 陽性乳腺癌。 這種藥物通常在乳房切除術(shù)后使用，以防止癌癥復(fù)發(fā)。19,55,71 阿那曲唑?qū)儆诜Q為唑類的化學(xué)分子。 唑類是包含一個氮原子和至少一個其他非碳原子（可以是氧、氮或硫）的五元雜環(huán)化合物。

圖1、阿那曲唑的化學(xué)結(jié)構(gòu)

在激素受體陽性乳腺癌的早期階段，對絕經(jīng)后婦女進(jìn)行的阿那曲唑臨床試驗(yàn)表明，該藥物耐受性良好，是一種非常有效的第三代芳香化酶抑制劑（AI）。 其他幾代 AI 如下圖 4 所示。

圖2、三代芳香酶抑制劑

阿那曲唑已獲得美國食品和藥物管理局 (FDA) 的批準(zhǔn)以及包括發(fā)展中國家在內(nèi)的許多其他國家。該藥物以商品名 Arimidex? 出售。藥物的劑量保持在每天 1-10 毫克之間，低劑量是由于藥物的血漿消除半衰期長，約為 30 小時。這種藥物的耐受性通常比前幾代AI更好。阿那曲唑也可以與其他藥物聯(lián)合使用。例如，阿那曲唑通常與他莫昔芬一起在片劑中用于治療絕經(jīng)后婦女的早期乳腺癌。

在本研究中，我們成功實(shí)現(xiàn)了在連續(xù)流動系統(tǒng)中合成和優(yōu)化阿那曲唑中間體的目標(biāo)。 如前所述，這些中間體的分批程序受到不同限制的困擾，例如選擇性差、質(zhì)量和能量傳遞差、放大過程中的問題和安全問題。 四種阿那曲唑中間體已成功應(yīng)用于流動化學(xué)系統(tǒng)，從而實(shí)現(xiàn)了更安全、更節(jié)能、更省時且高通量的工藝。

均三甲苯溴化得到3,5-bis(bromomethyl)toluene在流動化學(xué)系統(tǒng)中成功完成。由于可能形成兩種副產(chǎn)物（1-（溴甲基）-3,5-二甲基苯和 1,3,5-三（溴甲基）苯），選擇性成為一個問題。反應(yīng)在 15 μL Chemtrix 反應(yīng)器、1.7 mL LTF 反應(yīng)器和使用 PTFE 管制成的自制 3.02 mL 光化學(xué)反應(yīng)器中進(jìn)行。反應(yīng)器中的高表面積與體積比可實(shí)現(xiàn)有效的質(zhì)量和熱傳遞，以及在流動化學(xué)反應(yīng)器中仔細(xì)控制反應(yīng)參數(shù)的能力導(dǎo)致實(shí)現(xiàn)了良好的轉(zhuǎn)化率和選擇性值。在 Chemtrix 和 LTF 反應(yīng)器中，均以 95% 的選擇性實(shí)現(xiàn)了 100% 的轉(zhuǎn)化率。在較大的光化學(xué)反應(yīng)器中，以 75% 的選擇性實(shí)現(xiàn)了 100% 的轉(zhuǎn)化率。選擇性下降歸因于自制光化學(xué)反應(yīng)器中的混合較差和光穿透不足。

第二步，在1.7 mL LTF反應(yīng)器中，以 3,5-bis(bromomethyl)toluene氰化得到2,2'-(5- methyl-1,3-phenylene)diacetonitrile。更高的溫度和高湍流的有效混合讓我們在很短的停留時間內(nèi)實(shí)現(xiàn)100%的轉(zhuǎn)化率。

隨后使用PTFE盤管反應(yīng)器進(jìn)行3,5-bis(1-cyano-1-methylethyl)toluene 的甲基化以獲得3,5-bis(1- cyano-1-methylethyl)toluene。 圍繞合成中使用的 NaH 堿的危險性質(zhì)的安全問題使該合成成為一個危險的分批過程。 因此，該過程是在非常小心和低溫下分批進(jìn)行的。 然而，在流動中，高表面積與體積比保證了快速散熱，使這種放熱和潛在爆炸反應(yīng)更加安全。 與批處理批次相比，該反應(yīng)在更高的溫度下安全地進(jìn)行，從而提高了安全性。 比較了兩個堿基，NaH 和 LDA，分別達(dá)到 95% 和 99%。 LDA 的選擇性增加歸因于更好的混合，因?yàn)?LDA 在溶液中的粘性遠(yuǎn)低于 NaH。

在 1.7 mL LTF反應(yīng)器中進(jìn)行3,5-bis(1-cyano-1-methylethyl)toluene溴化以獲得2,2'-(5-bromomethyl-1,3- phenylene)di(2-methylpropionitrile)。 升高溫度導(dǎo)致轉(zhuǎn)化率顯著增加，停留時間更短。

最后，將合成2,2'-(5-methyl-1,3-phenylene)diacetonitrile 所涉及的兩個步驟合并到一個連續(xù)的流程中。 該系統(tǒng)由 3 個 LTF 反應(yīng)器、兩個T型混合器和一個 10 bar Zaiput 背壓調(diào)節(jié)器組成。 在 5 分鐘的總停留時間內(nèi)，伸縮工藝實(shí)現(xiàn)了 94% 的轉(zhuǎn)化率。

在這項(xiàng)研究中，我們清楚地看到，阿那曲唑中間體是在流動系統(tǒng)中合成的，具有更高的效率、安全性、選擇性和通量。 圍繞 NaH 的放熱和潛在爆炸性質(zhì)的安全問題顯然可以通過流動化學(xué)更安全地處理。 這些反應(yīng)可以擴(kuò)大到當(dāng)?shù)氐墓I(yè)生產(chǎn)，從而能夠更好地獲得更便宜的本地制造藥物。