1. 簡介

流動化學是合成有機化學中的一門學科，它使用不同試劑的連續(xù)流，這些試劑通過泵引入并在連續(xù)反應器中混合，例如活塞流反應器 (PFR) 或連續(xù)攪拌釜反應器 (CSTR)。與通常在圓底燒瓶中進行的傳統(tǒng)批量處理相比，它具有多種優(yōu)勢，例如增強傳質(zhì)和傳熱、提高安全性、提高反應效率、減少浪費、更好的可擴展性和提高的再現(xiàn)性。因此，流動化學可以精確控制反應條件，并能夠?qū)崟r監(jiān)測和分析反應動力學，從而產(chǎn)生高質(zhì)量的產(chǎn)品和簡化的流程。 這些優(yōu)點導致學術(shù)界和制藥、精細化學品和材料科學等各個行業(yè)越來越多地采用流動化學。

雖然毫無疑問流動化學具有許多優(yōu)點，但它受到了合成界的懷疑，9因此它的實施經(jīng)歷了一個誘導期。 這可以歸因于缺乏跨學科知識、感知復雜性和高投資成本。 事實上，流動化學是一個跨學科領(lǐng)域，需要化學和化學工程的知識。 然而，對流動化學這些原理的一些基本了解應該已經(jīng)允許人們開始建立流動實驗。 此外，“自己動手”組裝流程設(shè)置、3D打印技術(shù)和廉價電子工具包的最新進展使技術(shù)變得更加直觀、易于使用和經(jīng)濟實惠。 因此，近年來，合成有機化學中流動技術(shù)的采用不斷增長。 隨著光化學和電化學的興起，流技術(shù)因其能夠應對這些合成模式的可擴展性挑戰(zhàn)而成為流行且不可或缺的選擇。 流動化學還因其能夠安全有效地與具有挑戰(zhàn)性或危險的試劑進行反應的能力而受到青睞，從而擴展了化學前沿。

我們的實驗室經(jīng)常被要求幫助年輕的碩士生和博士生開始使用該技術(shù)。盡管他們一開始可能會感到害怕，但我們經(jīng)常看到他們?nèi)绾慰焖僬莆崭拍畈㈤_始從流技術(shù)的研究中獲益。 為了進一步提高流動化學在合成有機化學中的采用，本綜述旨在為連續(xù)流反應器的使用提供一些基本指南。 目標是提供簡潔的概述，幫助研究人員對該技術(shù)背后的原理有基本的了解，使他們能夠從實驗中獲得最大收益。 我們重點介紹了三個相關(guān)示例來闡明每項基本原則。 我們的目的不是提供連續(xù)流動化學的詳盡概述，而是為讀者提供簡單易懂的指南，以確定流動化學是否與其研究相關(guān)。 因此，我們的目標是讓更廣泛的合成界了解這項創(chuàng)新技術(shù)，并展示它如何以及何時能夠發(fā)揮作用。

2. 傳質(zhì)（Mass transfer）

對于合成有機化學家來說，流動化學的第一個也是最有效的優(yōu)勢是改進的傳質(zhì)。 傳質(zhì)被定義為一種物質(zhì)的凈移動，例如由于擴散和/或?qū)α?，反應物之一在反應器?nèi)從一點到另一點。 換句話說，傳質(zhì)決定了反應混合物的混合程度：傳質(zhì)越好，混合就越有效。

該參數(shù)在多相反應的情況下尤其重要，例如氣液反應，其中一種試劑需要通過擴散從一相遷移到另一相。

例如，No?l 和同事報道了通過流動中的氫原子轉(zhuǎn)移光催化作用，利用氣態(tài)輕質(zhì)烴（即甲烷、乙烷、丙烷、異丁烷）進行光催化 Giese 型烷基化（圖 1）。 在此，作者利用了 十鎢酸陰離子 (DT, W10O324?) 作為一種多功能且廉價的基于多金屬氧酸鹽的氫原子轉(zhuǎn)移 (HAT) 光催化劑：在紫外光照射下激活后，這種光催化劑可以均裂 C(sp3)–H 鍵，產(chǎn)生 C- 中心自由基，隨后可用于各種合成目的。 雖然這種化學反應被證明在均質(zhì)溶液（即單溶液相）的情況下是有效的，但氣態(tài)烷烴的活化更具挑戰(zhàn)性，因為它們在共同溶液中的溶解度有限有機溶劑。 直接的后果是，由于氣體到液體的傳質(zhì)限制較差，目標化學反應特別緩慢。 作者通過采用流動化學來解決這一挑戰(zhàn)：通過使用簡單的背壓調(diào)節(jié)器增加反應器中的壓力，氣態(tài)烷烴可以被迫進入液相，從而增加 C(sp3)-H 鍵激活的幾率 的氣體成分。 因此，當 CD3CN[thin space (1/6-em)]:[thin space (1/6-em)]H2O (7[thin space (1/6-em)]:[thin space (1/6-em)]1)在十鎢酸四丁基銨和甲烷(20當量)存在下，在45巴壓力下用紫外光(365 nm，150 W)照射烯烴1.1的溶液，得到相應的甲基化產(chǎn)物1.2 停留時間 6 小時后產(chǎn)率為 42%。 有趣的是，流動化學允許在高壓下以及時、可擴展且安全的方式進行整個范圍（38 個示例），這在傳統(tǒng)的間歇式反應器中是不可能的。 最近，同一作者將該技術(shù)擴展到氣態(tài)一氧化碳 (CO) 的 C(sp3)-H 羰基化，以良好至優(yōu)異的產(chǎn)率獲得不對稱酮（41 個例子）。

圖1 微流技術(shù)改善了氣液傳質(zhì)，可用于氣態(tài)輕烴的功能化。TBADT：四丁基脫鎢酸銨;BPR：背壓調(diào)節(jié)器;MFC：質(zhì)量流量控制器。

另一個嚴重依賴微流技術(shù)提供的最佳傳質(zhì)的合成學科是閃速化學（flash chemistry）。閃速化學可以被視為流動化學的一個子學科，其中以高度受控的方式進行極快的反應，以產(chǎn)生所需的產(chǎn)物。 具有高選擇性的化合物。 2016 年，Yoshida、Kim 及其同事利用這一概念，超越了非?？焖俚年庪x子 Fries 重排，對鄰位氨基甲酸碘苯酯進行化學選擇性官能化（圖 2）。 因此，當化合物 2.1 受到碘/鋰作用時 交換，得到中間體2.2； 后一種化合物在室溫下快速進行陰離子弗賴斯重排，得到 2.3。 為了超越這種重排并用親電試劑功能化 2.2 的鄰位，作者開發(fā)了一種芯片微反應器，其采用 3D 蛇形微通道設(shè)計，由六層紫外激光燒蝕的氟乙烯丙烯聚酰亞胺薄膜制成。 該反應器具有化學惰性，能夠承受高壓和低反應溫度，而其體積僅為25納升。 這種減少的內(nèi)部體積使得混合時間極快（低至 330 ms），這對于用合適的親電子試劑猝滅 2.2 以在其過早重排之前產(chǎn)生 2.4 至關(guān)重要。 當將混合時間延長至毫秒范圍時，選擇性已經(jīng)發(fā)生逆轉(zhuǎn)，有利于產(chǎn)物 2.3。 相同的技術(shù)已成功用于合成具有驅(qū)蟲活性的生物活性化合物 Afesal，生產(chǎn)率為 5.3 g h?1。 總體而言，流動化學可以引導反應性，使其有利于分子間反應而不是分子內(nèi)反應，而這在批量中是不可能的。

Fig. 2 Ultra-fast mixing provided by flow technology allows to outpace undesired anionic Fries rearrangement in the functionalization of iodophenyl carbamates at the ortho position. tR: residence time.

        第三個例子是默克公司的科學家報告了采用流動化學來解決與傳質(zhì)相關(guān)的問題，用于合成 verubecestat (MK-8931)。該藥物預計將成為治療阿爾茨海默病的突破性藥物。 然而，在后期試驗中，該化合物被證明沒有益處，并且顯示出更多的副作用。在他們最初的合成方法中，關(guān)鍵的中間體 3.3 是通過將化合物 3.1 衍生的有機鋰與亞磺酰胺 3.2 在低溫下反應來批量制備的。 條件 (≤60 °C) 具有中等測定產(chǎn)率 (73%)。 據(jù)作者稱，這種適度結(jié)果的原因是混合效率低下：事實上，一旦陰離子 3.4? 形成，它往往會過度反應，將 3.2 去質(zhì)子化得到 3.5?（圖 3）。 這最終會導致變相的選擇性和產(chǎn)量下降； 這對于混合時間長于反應時間的反應來說是典型的。通過切換到流動，并通過在其設(shè)置中加入不同的靜態(tài)混合元件（Koflo Stratos? 混合器），作者設(shè)法將選擇性轉(zhuǎn)向 所需的產(chǎn)物（3.3，5 g h?1，基于測定產(chǎn)率）并且超過了親電子試劑的快速去質(zhì)子化。 幾年后，研究人員依靠流動化學將這一過程擴大到中試規(guī)模。

圖 3 在工業(yè)環(huán)境中采用流動化學可以避免在合成3.3（用于制造verubecestat （MK-8931）的中間體）時出現(xiàn)不希望的快速去質(zhì)子化。STM：靜態(tài)管混合器。

3. 傳熱（Heat transfer）

微通道的高面積體積比使得傳熱比傳統(tǒng)反應器(如圓底燒瓶)更有效。有了大的換熱面，可以防止熱點，減少熱失控的危險。在有機合成的流動化學中，高效傳熱的主要好處是能夠在等溫條件和過熱條件下進行操作。

微反應器的近等溫行為使化學家能夠精確控制反應的溫度，從而提高化學選擇性和更安全地處理放熱反應，如硝化，鹵化和有機金屬基反應。例如，No?l及其同事報道了一種在流動條件下安全、可擴展地合成三氟酸二氮化碘銨的方法(圖4)在許多芳基化反應中，二芳基碘鎓鹽被廣泛用作芳基親電源，然而，該反應是高度放熱的，在大規(guī)模進行時存在重大的安全風險。采用流動條件，放熱反應的熱交換效率高，可以安全進行。通過這種方式，在室溫條件下，停留時間從2秒到60秒不等，作者從廣泛的富電子和缺電子芳烴中獲得了以克為單位的不同二芳硫鎓鹽(44個例子)。

Fig. 4 Use of flow technology for the handling of the exothermic synthesis of diaryliodonium triflates. m-CPBA: meta-chloroperoxybenzoic acid.

同樣，Alcazar等人報道了在40°C下使用流動的鎂填充床反應器直接制備格氏試劑，這極大地擴展了這種強大方法的應用范圍格氏試劑的合成通常需要低溫(<0°C)以避免熱失控的危險，但這種類型的合成可以在室溫流動條件下輕松實現(xiàn)。此外，通過使用鎂填充床流動反應器，可以生成新配制的格氏試劑溶液，并在隨后的轉(zhuǎn)化中立即消耗。作為這一特性的一個例子，No?l和同事開發(fā)了一種伸縮鐵催化的C(sp) -C (sp3)交叉耦合轉(zhuǎn)化，從而提高了產(chǎn)率和流動選擇性。

圖5 格氏試劑合成與鐵催化交叉偶聯(lián)反應相結(jié)合，在C（sp）–C（sp3）鍵形成。

        在流動反應器中增強傳熱的另一個好處是能夠在增加的壓力下處理過熱反應，即將反應溫度升高到溶劑的大氣沸騰溫度以上。即使在回流條件下，許多反應仍然很慢，但在這種過熱條件下，使用簡單的背壓調(diào)節(jié)器（BPR）可以進一步提高反應速率。例如，盧非酰胺（rufinamide）是一種重要的抗驚厥藥物，在專利和文獻中得到了廣泛的報道，其合成受益于這種過熱效應。通過1，2-二氟芐基氮齊3.6的5，1-偶極Huisgen環(huán)加成反應與適當?shù)挠H二極試劑形成3，2，6-三氮唑前體6.3是合成盧非酰胺的關(guān)鍵步驟。Mudd和Stevens利用無毒且廉價的（E）-甲基3-甲氧基丙烯酸酯6.4作為親偶極試劑，獲得了所需的1，4-環(huán)加合物。44然而，該方法需要28小時的反應時間才能在135°C和無溶劑條件下實現(xiàn)完全轉(zhuǎn)化，這帶來了分解失控的安全問題，氣體形成和批處理過程中伴隨的壓力積聚。No?l和Hessel提出了一種在210 °C和69 bar反應條件下的強化方法，顯著提高了反應速率，并在僅1分鐘的停留時間內(nèi)獲得了目標的2，3，6-三氮唑前體5.10。45此外，集成分離步驟的 5 階段 3 步連續(xù)合成實現(xiàn)了 82% 的總產(chǎn)率和 9 g h 的生產(chǎn)率?1盧非酰胺前體。該過程最大限度地減少了高能中間體的分離和處理，同時最大限度地減少了水和有機溶劑的消耗。

圖6 過熱條件下盧非酰胺前驅(qū)體的5級多步流動合成示意圖。乙二醇：乙烯四氟乙烯。

4. 多步合成（Multi-step synthesis）

在“單一、連續(xù)和不間斷的反應器網(wǎng)絡(luò)”中簡化多種轉(zhuǎn)換的可能性是流動化學提供的誘人的機會。事實上，批量多步合成是一項繁瑣、耗時和勞動密集型的工作。例如，通常必須先純化一個步驟的產(chǎn)物，然后才能執(zhí)行后續(xù)步驟。相比之下，有機化學家可以使用單流、多步合成方法來加快他們的合成路線。然而，要取得成功，必須解決一些主要挑戰(zhàn)，例如溶劑相容性和副產(chǎn)物形成，這通常需要在線純化策略。

Jamison及其同事報告了抗生素利奈唑胺（antibiotic linezolid）的連續(xù)流動合成，通過結(jié)合七個連續(xù)步驟而不純化任何中間體（圖7A）。值得注意的是，所有步驟都是相互兼容的，既不需要溶劑更換，也不需要中間檢查。整個過程涉及基于三個模塊的收斂綜合。在第一個模塊中，將（+）-環(huán)氧氯丙烷7.1與三氟化硼醚酸鹽在乙腈存在下作為化學計量路易斯酸反應，得到相應的Ritter產(chǎn)物;其次，在堿性條件下實現(xiàn)環(huán)氧化物形成得到7.2。其次，與第一個模塊并行，通過S從硝基芳烴7.4獲得苯胺7.3 N用嗎啉氪和隨后用鈀填充床反應器進行非均相加氫。在第三個模塊中，將含有7.2和7.4的鏈合并，在與N，N-羰基二咪唑（7.6）反應后得到利奈唑胺（7.5）?？傮w而言，利奈唑胺的合成率為73%，總停留時間為27分鐘，相當于816 mg h的生產(chǎn)率?1.該協(xié)議展示了如何仔細調(diào)整反應條件和流動參數(shù)以加速藥物的合成：值得注意的是，相應的批量合成需要60多個小時。

圖7 流動化學在多步合成中的應用PAT：過程分析技術(shù)。TFAA：三氟乙酸酐。

有趣的是，多步流合成的概念也受到了制藥行業(yè)的極大關(guān)注。與批量生產(chǎn)相比，連續(xù)制造在提高性能和安全性以及減少資本支出方面具有巨大的優(yōu)勢。當采用小批量連續(xù)制造（SVCM）的概念時，情況更是如此。在這種情況下，適合靈活環(huán)境的小型設(shè)備（例如標準實驗室通風柜）以連續(xù)方式運行，以達到每天幾公斤的生產(chǎn)率。例如，禮來公司的科學家報告了利用SVCM概念以千克規(guī)模合成prexasertib單乳酸一水合物（一種檢查點激酶1抑制劑）的合成（圖7B）從化合物7.7開始，與有害NH反應制得吡唑7.82新罕布什爾州2：與分批不同，流動方法只需要略微過量的肼，并允許最大限度地減少對操作員的暴露。在自動 20 L 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中更換溶劑后，SNAr與吡嗪7.9進行反應得到化合物7.10，該化合物使用兩個混合懸浮液，混合產(chǎn)物去除容器通過連續(xù)結(jié)晶純化。除了省時之外，這種定制純化解決方案還消除了操作員暴露于7.10（職業(yè)暴露限值為1 mg m）的可能性?3).最后，在脫落鏈丁二醇保護并形成乳酸鹽后，得到普雷沙替布單乳酸一水合物（7.11）。總體而言，研究人員能夠生產(chǎn)24公斤用于人體臨床試驗的藥物。需要強調(diào)的是，在連續(xù)流動過程中廣泛使用了過程分析技術(shù)（PAT），允許進行明智的過程調(diào)整，以確保高質(zhì)量的最終產(chǎn)品質(zhì)量。

作為最后一個例子，Ley及其同事通過利用固定化試劑，清除劑和捕獲/釋放技術(shù)的概念報告了生物堿oxomaritidine（7.15）的多步合成（圖7C）。使用此策略，作者開發(fā)了一種自動流動序列，在不到一天的時間內(nèi)產(chǎn)生oxomaritidine。首先，利用疊氮化物交換樹脂將化合物7.12轉(zhuǎn)化為相應的疊氮化物;流出的流被引導到含有聚合物負載的磷化氫的第二根色譜柱上。形成氮雜-維蒂格中間體并保留在色譜柱中的樹脂上。同時，苯甲醇7.13通過采用預填充的四甲基培魯酸銨柱氧化成醛，隨后流通過含有氮雜-Wittig中間體的柱形成目標亞胺。然后還原后一種化合物，在手動溶劑切換后，將仲胺三氟乙?；?。在最終序列中，氧化酚偶聯(lián)，N-脫保護和自發(fā)環(huán)化提供了靶向的氧馬里替丁。有趣的是，固定化試劑的使用減少了平臺所需的泵總數(shù)，降低了整個流動方法的成本。然而，這種策略的一個潛在缺點是，整個過程的生產(chǎn)率取決于填充床濾芯中裝載的固定化試劑的數(shù)量，并受到其限制。

5. 光化學（Photochemistry）

連續(xù)流動技術(shù)在合成活動中通常與光化學和光催化相結(jié)合，使其成為流動化學最受歡迎的應用。光吸收受朗伯比爾定律控制，導致光強度在通過含有光子吸收分子的反應混合物時迅速下降。因此，反應器的中心幾乎沒有接收到光，從而形成了一個沒有反應發(fā)生的“暗區(qū)”。通過利用微反應器技術(shù)，整個反應混合物經(jīng)歷相同的光強度，從而縮短反應時間，減少有害副產(chǎn)物的形成并提高生產(chǎn)率。

No?l及其同事報道了使用流動化學開發(fā)一種可擴展和加速的方案，通過十鎢酸鹽光催化HAT形成C(sp3) -H鍵的正式胺化(圖8)為了實現(xiàn)C-N鍵的形成，作者利用氮雜二羧酸的氫烷基化在流動中傳遞boc保護的肼定制的光化學反應器由全氟烷氧基毛細管反應器(PFA, 750 μm ID, 5 mL體積)組成，由風扇冷卻，由6個可調(diào)光的高強度UV-A片上led照射，最大光功率為144w。當含有8.1和8.2的CH3CN/HCl0.1M 7[薄間距(1/6-em)]:[薄間距(1/6-em)]1溶液在TBADT (0.2 mol%)存在下輻照(λ = 365 nm, 144 W)時，化合物8.3的收率為73%(對應于12 mmol h?1)。有了這項強大的新技術(shù)，作者通過簡單地調(diào)整流量和毛細管長度，將8.3公斤/天的生產(chǎn)率提高到2.15公斤/天。此外，還開發(fā)了縮合法合成吡唑(8.4)和酞嗪酮(8.5)?？偟膩碚f，與批量方法相比，流動方法可以提高反應效率，在單個光化學微反應器中實現(xiàn)小規(guī)模(1 mmol)和中試規(guī)模(>1 kg)的操作。

圖8 流動技術(shù)可實現(xiàn)C（sp3）–H 鍵。

另一個最近的例子涉及通過流動中的伸縮方法對未激活的C(sp3) -H鍵進行模塊化烯丙化(圖9)在此，作者將十鎢酸鹽光催化與經(jīng)典的霍納-瓦茲沃斯-埃蒙斯(HWE)烯烴化學結(jié)合起來，利用流動化學固有的模塊化，在烯丙基官能團上附加氫烷烴。首先，將由丙烯酸酯9.2、苯二唑9.1和十鎢酸鹽組成的乙腈溶液作為光催化劑，注入裝有60 W UV-A LED光源(λ = 365 nm)的Vapourtec UV-150光化學反應器(tR = 5 min)中，生成相應的Giese加合物。相比之下，當同樣的反應在批量進行時，僅在20小時后達到完全轉(zhuǎn)化。其次，含有Giese加合物的流程隨后與含有LiOtBu和多聚甲醛的流程合并，以進行HWE烯烴。通過這樣做，烯化產(chǎn)物9.3的總收率為70%，無需中間純化。所開發(fā)的兩步流程隨后可以擴展到各種脂肪族和芳香醛，以及氘化多聚甲醛，以制備各種高功能化的烯丙化化合物。這些部分很難通過傳統(tǒng)的自由基烯丙化方法制備。

Fig. 9 Use of flow chemistry to devise a flexible approach for the installation of allyl moieties at strong aliphatic C(sp3)–H bonds.

作為最后一個例子，默克公司的科學家報告了一種可擴展的連續(xù)流光化學工藝，用于中間體10.1的溴化，這是生產(chǎn)用于治療腎細胞癌的藥物貝組替凡(belzutifan)(圖10)所必需的。在傳統(tǒng)的合成路線中，以偶氮二異丁腈(AIBN)為引發(fā)劑，以試劑10.2為溴源，實現(xiàn)自由基溴化。在這些反應條件下，10.1相對不穩(wěn)定，會發(fā)生突然的二溴化和脫氫。用藍光代替AIBN，可以方便地停止反應，在3分鐘內(nèi)得到91% LCAP(液相色譜面積百分比)的產(chǎn)品。采用流動技術(shù)，分三步逐步擴大工藝規(guī)模。在第一步中，3.5 kg的10.1在88 LCAP下轉(zhuǎn)化為10.3，停留時間為3.75分鐘，檢測收率為94%;第二步，50kg的10.1在91 LCAP下轉(zhuǎn)化為10.3，停留時間為1.5分鐘，檢測收率為93%。最后，研究人員采用了一種計數(shù)方法，每天提供超過100公斤的產(chǎn)品(91 LCAP和94%的分析收率)。在這種情況下，流動化學提供的合成優(yōu)勢是提高了化學選擇性，因為它可以精確控制反應時間，從而防止了不希望的反應，如10.1的過溴化。

圖10在工業(yè)環(huán)境中采用流動化學來提高化學選擇性和促進合成10.3的可擴展性，10.3是合成belzutifan的中間體。

6. 電化學（Electrochemistry）

另一個從采用微流體技術(shù)中受益匪淺的領(lǐng)域是電化學。根據(jù)定義，電化學反應是非均相反應過程，因為它們依賴于電極表面和溶液中分子之間的氧化還原事件。因此，從bulk到電極表面的傳質(zhì)成為一個非常重要的考慮因素。然而，使用微流體設(shè)置，由于較大的表面體積比，傳質(zhì)不良的影響可以最小化。值得注意的是，微反應器中的小電極間距離減少了觀察到的歐姆壓降，從而能夠凈減少反應混合物中所需的支持電解質(zhì)量。

Buchwald，Jensen等人之間的合作努力導致了μRN-eChem（微流體氧化還原中性電化學）細胞的開發(fā)，以執(zhí)行氧化還原中性轉(zhuǎn)化（圖11）。雖然這些轉(zhuǎn)化原則上可以在光氧化還原催化條件下運行，但使用光催化劑可能會帶來一些不便，例如氧化還原電位的調(diào)整具有挑戰(zhàn)性，使用昂貴的過渡金屬以及光催化劑在操作條件下的不穩(wěn)定性。流通池由兩個激光微加工的玻璃碳電極組成，由厚度減?。?5 μm）的FEP墊圈隔開。由于電極間距離短，可以減少電極間遷移所需的時間（由以下等式控制：t = d2/D;d：電極間距離，d：分子擴散率）顯著，使其比電解時產(chǎn)生的開殼中間體的壽命短，這為高效氧化還原中性歧管鋪平了道路。例如，作者將Kolbe電解與芳烴還原相結(jié)合，通過利用持續(xù)的自由基效應來開發(fā)脫羧芳基化。因此，芳烴11.2在陰極處被還原，產(chǎn)生持久性自由基陰離子11.2˙?;后者自由基中間體向陽極遷移，Kolbe電解產(chǎn)生瞬態(tài)烷基自由基。隨后發(fā)生自由基-自由基陰離子偶聯(lián)，使脫氰后得到芳基產(chǎn)物11.3。有趣的是，小的電極間間隙也減少了歐姆壓降，從而消除了對額外支撐電解質(zhì)的需求。類似的方法可用于不同的烷基自由基祖細胞（例如，芳胺或三氟硼酸鹽）。

Fig. 11 Microfluidic electrochemical cells with short inter-electrode gaps enable redox-neutral transformations in the absence of supporting electrolytes. GC: glassy carbon.

        Baran及其同事使用流動電化學方法合成化合物12.2，這是合成含環(huán)丁烷的四硝酸酯的中間體（圖12）。其中一種化合物，即環(huán)丁烷-1，1，2，2-四基四（亞甲基）四硝酸酯（12.3），被證明是一種有價值的潛在可熔澆注能劑。由于合成12.2的原始路線在安全性和費用方面提出了一些問題，75作者渴望找到更實用的替代方案。合成化合物12.1，先由美德魯姆酸開始，然后酸性水解;接著，采用電解條件促進環(huán)化，得到化合物12.2。在最初的路線中，后一步是分批進行的，并且需要在相對較小的尺度（克級）上使用昂貴的電極（例如，Pt）。然而，作者設(shè)法通過使用廉價的電極將反應轉(zhuǎn)化為120克規(guī)模的流動：一個石墨陽極和兩個不銹鋼陰極，以單極方式連接。在 10.2 A 的恒電流條件下，在 5 小時內(nèi)達到完全電解，提供約 100 g 的 12.2（分離后產(chǎn)率為 85%），這相當于 10.1 g h 的生產(chǎn)率?1.相比之下，當反應在5 g規(guī)模上分批運行時，生產(chǎn)率為0.75 g h?1實現(xiàn)了。最后，通過Red-Al還原和酯化反應將化合物12.2轉(zhuǎn)化為12.3。總體而言，流動化學在這種特定情況下能夠直接安全地擴大增值中間體（12.2），這應該有助于開發(fā)12.3的安全工業(yè)過程。

Fig. 12 Flow electrochemistry facilitates the safe scale-up of a promising melt-castable energetic intermediate. C: graphite electrode; S. S: stainless steel electrode.

流動電化學對化學工業(yè)也極具吸引力，因為它能夠使用來自太陽能和風能的“綠色”電力。此外，電極間間隙的減小帶來了一系列降低電化學反應成本的優(yōu)勢。事實上，促進反應性所需的電壓通常較低（由于過電位降低），這也允許減少昂貴的支持電解質(zhì)的量，從而促進純化過程。與間歇式電化學相比，流動電化學也更安全，因為它可以實現(xiàn)更嚴格的熱管理控制，避免熱失控，由于其連續(xù)性，它還可以防止死區(qū)（即反應器中反應混合物停滯的區(qū)域）的發(fā)生。

最近，默克公司的科學家開發(fā)了一種可擴展的流動工藝，用于硫醚的選擇性陽極氧化。在此過程中，硫醚（13.1）被氧化成相應的砜（13.2）（圖13）。化合物13.1是候選藥物的片段，但其與經(jīng)典氧化劑（例如，氧酮，間CPBA，高碘酸鹽或鎢酸鹽）的化學氧化導致相應的亞砜和砜的復雜混合物。經(jīng)過短暫的批量反應優(yōu)化后，作者通過利用再循環(huán)模式操作成功地將他們的方案轉(zhuǎn)化為流動。通過系統(tǒng)地增加電極表面積，同時保持電流密度和電子當量恒定，可以將該過程從克級逐漸擴展到千克級。最終，可以使用 1.11 厘米準備 13.2 公斤的 1600 公斤2電極并施加 30 mA cm 的電流密度?2，電流為 48 A，4.5 F mol?1，大約19小時的加工時間，因此符合試生產(chǎn)標準（每天1.21公斤）。

Fig. 13 Adoption of flow electrochemistry in an industrial context for the highly scalable, selective anodic oxidation of thioether 13.1. trecirc: time of recirculation.

7. 安全

除了微反應器的快速傳熱和傳質(zhì)技術(shù)外，由于反應器體積小和反應條件的精確控制，該過程的整體安全性大大提高。危險反應，甚至在常規(guī)條件下不可能的反應，可以在流動條件下以相對較低的風險進行，例如涉及有毒、反應性氣體和爆炸性試劑的過程。

在現(xiàn)代合成實驗室中，有毒和危險氣體的使用受到高度限制。為了進行基于氣體的轉(zhuǎn)化并獲得良好的結(jié)果，需要帶有多個探測器的專用高壓氣體反應器。這就是為什么直接使用分子氧的原因作為一種簡單的綠色氧化劑，不鼓勵在傳統(tǒng)的批處理系統(tǒng)中使用。然而，No?l等人開發(fā)了一種簡單，選擇性，安全的去脫鎢酸鹽光催化C（sp3流動條件下的 ）–H 鍵（圖 14）。氧氣流由質(zhì)量流量控制器（MFC）輸送，并與注射泵注入的液體流合并，在連續(xù)流光反應器（PFA管，內(nèi)徑750μm）中提供均勻的分段流態(tài)。3400 至 9000 m 的典型界面區(qū)域2m?3可以通過泰勒再循環(huán)模式獲得導致氧氣和液體溶液之間的理想混合。在90分鐘的停留時間和5摩爾%TBADT負載內(nèi)，作者證明青蒿素（14.1）可以用這種方法轉(zhuǎn)化為其天然衍生物青蒿酮-9，產(chǎn)量為59%（14.2，5毫摩爾量）。此外，大多數(shù)活化和未活化的脂肪族鍵（30個例子），如（?）-氨溴氧化物14.3，孕烯醇酮乙酸酯14.4，桉樹醇14.5和（+）-鐮內(nèi)酯14.6，可以選擇性氧化，產(chǎn)率為中度至極佳（43-91%）。

Fig. 14 Decatungstate-mediated C(sp3)–H oxidation with oxygen in continuous flow. TBADT: Tetra-n-butylammonium decatungstate.

除了安全處理流動中的有毒試劑外，微反應器技術(shù)還允許生成和利用敏感的反應中間體，而無需存儲危險數(shù)量的材料。例如，三氧化二氮（N2O3）是一種強大的亞硝化試劑，具有吸引人的原子經(jīng)濟性，但它僅在低溫條件下和NO氣氛下穩(wěn)定。此外，純N2O3的亞硝化速度快，放熱程度高，這限制了其在實驗室和工業(yè)中的使用。最近，Monbaliu等人開發(fā)了一種用于合成和使用無水N2O3溶液的連續(xù)流動方法，最大限度地減少了與這種有毒氣體和放熱反應相關(guān)的安全問題(圖15)。無水N2O3溶液(高達1 M)在流動裝置中生成，使用NO和O2流作為起始材料。采用縮合法合成了兩類n -雜環(huán)化合物(即苯并三唑15.1和3-取代酮，>30個)，收率中等至優(yōu)異(54-99%)。

圖15 連續(xù)流設(shè)置，用于生成 N2O3以及隨后在綜合相關(guān)環(huán)境中的使用。CV：止回閥;6PV：六位開關(guān)閥。MFC：質(zhì)量流量控制器。

重氮鹽通常不穩(wěn)定，在合成轉(zhuǎn)化過程中會產(chǎn)生大量氮氣，在批量系統(tǒng)中擴大規(guī)模可能會出現(xiàn)問題，并引發(fā)許多安全問題。諾華的化學家報告了一種可擴展的多步驟連續(xù)流程合成2h -吲哚的方法，其中危險的重氮鹽和疊氮化學物質(zhì)以200克的規(guī)模安全地處理(圖16)關(guān)鍵中間體2h -吲哚唑16.5用于合成化合物16.6，這是一種治療自身免疫性疾病的高效選擇性抑制劑。研究人員首先以氨基醛16.1為合成原料，采用亞硝酸鈉與三氟乙酸重氮疊氮化工藝，再與疊氮化鈉在較低溫度下反應得到疊氮化16.3。研究人員沒有分離后一種化合物，而是在二氯乙烷中獲得0.3 M的疊氮化物溶液(產(chǎn)率91%，生產(chǎn)率14.1 g h - 1)。疊氮化物溶液進一步濃縮至0.45 M后，與胺16.4通過兩個10 mL銅圈進行環(huán)化反應，得到純度為94%、收率為95%(總收率為86%)的吲哚唑16.5 217 g。然后使用16.5，在后續(xù)步驟中無需額外純化即可獲得高質(zhì)量和可接受收率的目標化合物16.6。值得注意的是，連續(xù)流動程序適用于擴大規(guī)模，只需稍加修改，在每公斤規(guī)模上提供16.5。

圖16 吲唑16.5的連續(xù)流動合成，涉及含有重氮鹽和疊氮化物生成的三步合成序列。三氟乙酸：三氟乙酸。

8. 可擴展性

在大規(guī)模生產(chǎn)中使用流動化學與傳統(tǒng)的批量化學相比有幾個優(yōu)點，其中包括在不犧牲反應性能的情況下更容易將實驗室規(guī)模的反應適應于更大規(guī)模的生產(chǎn)。有兩種方法可用于擴大流動化學反應的規(guī)模:增加數(shù)量和增加尺寸。增加數(shù)量涉及到增加微反應器中通道的數(shù)量，而增加尺寸則涉及到增加通道的長度和/或直徑。這些策略可以用微反應器體積的數(shù)學公式來描述，其中V、N、L和D分別代表反應器的體積、通道數(shù)量、通道長度和通道直徑。

瑞德西韋是美國FDA批準的第一種COVID-19藥物，由于COVID-19大流行的迅速蔓延，它一直備受追捧。邁向瑞德西韋的合成途徑始于鹵代吡咯基三嗪胺17.1與芐基保護的D-核糖內(nèi)酯17.2的C-糖基化，以獲得關(guān)鍵中間體17.3，這被認為是大規(guī)模生產(chǎn)的障礙。88,89所報道的使用有機鋰試劑的有機金屬步驟由于其快速和放熱特性，通常需要較長的添加時間和低溫，同時從流動系統(tǒng)的增強質(zhì)量和傳熱中受益最大。Kappe等人報告了一種五步連續(xù)流動過程，促進了這種高度放熱的C-糖基化（圖17A）。在將報告的反應條件轉(zhuǎn)化為流動之前，他們分批重復反應以排除潛在問題，例如在第一步中加入1，2-雙（氯二甲基硅基）乙烷（BCDSE）后直接形成固體。沉淀被認為是雜環(huán)17.1的質(zhì)子化副產(chǎn)物，其形成將導致微反應器堵塞。在環(huán)境溫度下，確實在大約5 s內(nèi)觀察到固體，只留下一個狹窄的窗口來添加用于清除HCl的堿。如此短的停留時間在流動中很容易實現(xiàn)。通過對反應順序的仔細分析和對工藝參數(shù)的精確控制，作者在中等溫度（-60°C）下實現(xiàn)了17%的糖基化產(chǎn)物3.30的產(chǎn)率，總停留時間僅為8 s。進一步證明了穩(wěn)定且可擴展的過程持續(xù)2小時（圖17B），提供8.5g h的通量?1（10.4 千克 L?1h?1時空產(chǎn)率），反應器體積僅為 0.815 mL。這些結(jié)果表明，利用流動中的一般放大策略（例如數(shù)量增加），有可能實現(xiàn)更高產(chǎn)量的關(guān)鍵糖基化中間體17.3和瑞德西韋。

圖17 生成瑞德西韋中間體的連續(xù)流動過程。LDA：二異丙基酰胺鋰。

數(shù)量是流動化學放大的常見策略，因為它能夠保留與微環(huán)境相關(guān)的流體動力學和傳遞特性（例如，混合、傳熱、輻照效率）。這允許在與單個微反應器相同的條件下發(fā)生反應。Kim及其同事介紹了一種超快亞秒級化學的放大過程，通過16個數(shù)量的印刷金屬微反應器（16N-PMR）合成藥物支架。如前所述，與有機鋰試劑的反應快速且高放熱。為了精確控制鋰化中間體，最佳停留時間約為 16 ms，流速為 7.5 mL min?1使用，這在微反應器中產(chǎn)生了顯著的壓降。為了解決這個問題，作者開發(fā)了一種具有更大圓形通道直徑的改進微反應器，在相同的流動條件下將壓降降低了28倍（圖18A）。在模擬了內(nèi)部分叉分布器的不均分布因子（<1%）后，制造了具有驗證結(jié)構(gòu)的單片4N-PMR，并通過超快化學進一步證明了這一點，使84種產(chǎn)品的產(chǎn)率為99-12%。為了進一步擴大這種類型的化學應用，通過連接四個16N-PMR和四個帶有4/1英寸管的外部流量分配器來組裝8N-PMR（圖18B）。16N-PMR模塊表現(xiàn)出1-2 g（最小值）的高輸出效率?1（每天約3公斤）三個藥物支架18.1b-18.3b。

Fig. 18 Scale-up strategy for an ultrafast sub-second flash chemistry exploiting aryllithium intermediates using numbered-up 3D-printed microreactors. 

        除了被動微反應器（利用泵提供的流動能量誘導混合）外，還通常使用利用外部能量的主動微反應器，特別是用于擴大異相化學規(guī)模。已經(jīng)報道了多種類型的主動連續(xù)反應器，例如rotating disk reactors,oscillatory flow reactors,thin-film rotating reactors,98 CSTR99和ultrasonic reactors。為了證明這種流動化學技術(shù)的優(yōu)勢，Van der Schaaf和No?l等人報告了一種高通量光化學轉(zhuǎn)子 - 定子旋轉(zhuǎn)盤式反應器（pRS-SDR），以增強氣液傳質(zhì)并執(zhí)行α-松油烯的大規(guī)模氣液光氧合（19.1）。93上一份報告103,104一些批次和流動的初步實驗（將選擇性從50%提高到70%）表明，更好的光照射和傳質(zhì)對這種轉(zhuǎn)化至關(guān)重要，由于過氧化和三重態(tài)氧氧化而遭受有害的副反應。此外，由于氣體分散性差以及與頂空富氧環(huán)境相關(guān)的危險情況的可能性，在間歇系統(tǒng)中擴大氣液氧化化學規(guī)模具有挑戰(zhàn)性。開發(fā)的pRS-SDR可以通過位于短距離（1-2 mm）的兩個定子之間的快速旋轉(zhuǎn)盤實現(xiàn)氣液相的高效分散和快速混合（圖19A），從而提高傳質(zhì)速率，105有利于氣液轉(zhuǎn)化。反應溶液通過 120 W 白光 LED 光源從石英窗口照射，發(fā)光體積為 27 mL。在研究了所有反應參數(shù)（例如氣液比和轉(zhuǎn)速）后，蛔蟲1.1的生產(chǎn)率為每天19.2 kg（87%產(chǎn)率和90%選擇性），停留時間僅為27 s，這令人信服地證明了在pRS-SDR中獲得的增強傳質(zhì)速率對于實現(xiàn)出色的多相變至關(guān)重要。

Fig. 19 Scale up of the [4 + 2] cycloaddition between terpinene and photochemically generated singlet oxygen using rotor-stator spinning disk reactor technology.

9. 高通量實驗和自動化（High-throughput experimentation and automation）

通過將高通量實驗(HTE)與過程分析技術(shù)(PAT)相結(jié)合，可以高效地利用豐富的數(shù)據(jù)對連續(xù)流反應進行優(yōu)化(圖20)。這種集成的結(jié)果是快速數(shù)據(jù)采集，閉環(huán)實驗，并提高了有機合成在流動中的發(fā)現(xiàn)和再現(xiàn)性，從而導致數(shù)據(jù)驅(qū)動或算法驅(qū)動的自主實驗。

圖20 自動化和模塊化連續(xù)流平臺的一般配置。

基于批處理的 HTE106,存在一些限制，例如缺乏壓力和溫度篩選，需要非揮發(fā)性溶劑以及交叉污染的可能性。相比之下，輝瑞研究人員表明，只需添加一個背壓調(diào)節(jié)器，就可以有效地處理帶有兩個 LC/MS 儀器的基于流動的 HTE，以在高壓和高溫條件下篩選數(shù)千個 Pd 催化的鈴木-宮浦偶聯(lián)，從而能夠以每天超過 5760 個樣品的速度產(chǎn)生包含 1500 個反應的大型數(shù)據(jù)集。

Stephenson及其同事還為基于液滴的HTE開發(fā)了一種基于液滴的微流體平臺，以生成與藥物相關(guān)的化合物庫（圖21）。該平臺利用振蕩流光反應器和電噴霧電離質(zhì)譜（ESI-MS）來分析反應。ESI-MS的通量為每秒0.3個樣品，可檢測到37個命中條件，21個選定的反應中有1個通過產(chǎn)物分離成功驗證。這種基于液滴的方法可以快速發(fā)現(xiàn)光化學反應并生成流動化合物庫（例如，21.1–21.3）。

圖 21 開發(fā)基于液滴的 flow-HTE 平臺，以節(jié)省時間和資源高效的方式準備 API 庫。

越來越多的研究人員一直在探索自動化伸縮多步流動合成，一種常見的方法是以線性順序組合模塊化單元設(shè)備，稱為“樂高類合成”。過程分析技術(shù)（PAT）工具和高級數(shù)據(jù)分析模型的集成可以進一步提高對反應的理解并加快優(yōu)化速度。也有關(guān)于獨特方法的報道，例如具有中央樞紐和單個反應器的激進合成器，能夠儲存化學中間體并消除先前步驟的限制。使用這種策略，制備了幾種盧非酰胺類似物，而無需對系統(tǒng)進行物理重新配置。

        另一種方法結(jié)合了固相合成和連續(xù)流動化學，以執(zhí)行活性藥物成分（API）的自動多步合成（圖22).在該方法中，起始材料共價連接到固體載體上，并通過使用不同試劑的順序處理進行生長，避免中間分離和相容性問題。緊湊的系統(tǒng)設(shè)計，包括多位置選擇閥、泵和不銹鋼柱式反應器，能夠在65小時內(nèi)以32%的分離率進行prexasertib的六步合成。這些程序被轉(zhuǎn)換為計算機化學配方文件（CRF），并成功用于合成23種prexasertib類似物，產(chǎn)率為中等至良好（例如，22.1-22.6%，49-70%）。

圖22 prexasertib及其衍生物的自動SPS流合成示意圖。

除了使用人工干預來完善自動化連續(xù)流平臺外，算法驅(qū)動的優(yōu)化作為一種探索高維化學空間并以更少的實驗實現(xiàn)最佳條件的方法，在學術(shù)界和工業(yè)界都受到了極大的關(guān)注。應用于自我優(yōu)化實驗的算法主要有三種類型： 局部優(yōu)化算法，例如實驗設(shè)計 （DoE）和內(nèi)爾德-米德單純形，全局優(yōu)化算法，如SNOBFIT和貝葉斯優(yōu)化，以及深度學習算法，如深度強化學習。

Jensen等人是這個不斷發(fā)展的領(lǐng)域的先驅(qū)，他們開發(fā)了各種版本的自動連續(xù)流平臺，包括冰箱大小的可重新配置平臺，一個“即插即用”的平臺，和一個機器人平臺。他們的最新開發(fā)是貝葉斯優(yōu)化驅(qū)動的自動化機器人流平臺，其中包括計算機輔助合成規(guī)劃（CASP），多目標優(yōu)化和機器人增強的多步合成（圖 23）。為了證明該平臺的強大功能，作者使用開源CASP軟件（ASKCOS）和人工評估合成可行性，為分子sonidegib 23.4選擇了高排名的合成途徑。然后在模塊化平臺上優(yōu)化該途徑，該平臺包括一個快速移動的 4 軸龍門機器人、兩種類型的反應器（加熱床和填充床）和三個分析模塊（在線 FT-IR、LC-MS、HPLC）。在使用貝葉斯優(yōu)化算法的多步活動中考慮了五個優(yōu)化變量（兩個分類參數(shù)，即活化試劑和偶聯(lián)反應器體積，以及三個連續(xù)參數(shù)，即活化時間、23.1[薄空間 （1/6-em）]：[薄空間 （1/6-em）]23.3 比率和偶聯(lián)溫度）和兩個目標函數(shù)（sonidegib 的產(chǎn)率和生產(chǎn)率）。 在 15 小時內(nèi)總共 13 次實驗（8 次初始化和 7 次細化運行）中，該算法確定了同時具有高產(chǎn)量和產(chǎn)品生產(chǎn)率（93% 產(chǎn)率，7.4 g h ）的最佳條件?1），展示了機器學習、自動化和機器人技術(shù)增強手動實驗的潛力。

圖23 在自動化機器人平臺上貝葉斯優(yōu)化算法驅(qū)動的Sonigib多步合成的總體方法。

最后，自動化和基于流的高通量實驗 （HTE） 平臺的集成可實現(xiàn)快速和大規(guī)模的數(shù)據(jù)生成，為數(shù)據(jù)驅(qū)動技術(shù)打開大門用于發(fā)現(xiàn)有價值的反應性見解并探索新的合成策略。為開放反應數(shù)據(jù)庫做出貢獻或遵循公平原則在數(shù)據(jù)共享方面將進一步促進數(shù)據(jù)科學在有機合成中的整合。隨著該領(lǐng)域的不斷發(fā)展，它在閉環(huán)實驗和合成操作完全自主方面具有巨大的潛力。

10. 結(jié)論

合成化學一直是發(fā)現(xiàn)新藥、材料和精細化學品的主要參與者。雖然合成化學家的主要關(guān)注點一直是開發(fā)新的反應性概念，但反應器一直被社區(qū)系統(tǒng)地忽視。然而，如本綜述所示，流動化學具有諸多優(yōu)勢，可以在合成有機化學中突破界限并釋放出獨特的反應性和選擇性。流動反應器不僅使新的合成路線成為現(xiàn)實，而且可以快速跟蹤它們從實驗室到大規(guī)模生產(chǎn)的過程。而且，隨著流動化學家掌握化學和工程原理，它們成為實驗室發(fā)現(xiàn)和生產(chǎn)工程之間的寶貴紐帶。

通過這篇綜述展示了流動化學如何與方法學開發(fā)相結(jié)合，我們旨在為那些渴望深入研究的人提供有用的現(xiàn)場指南。隨著人們對流動化學的興趣持續(xù)增長，我們期待對合成有機化學進行更多的探索和優(yōu)化。我們相信流動技術(shù)將成為每個化學實驗室的必備品，并且與經(jīng)典的圓底燒瓶一樣熟悉。

A field guide to flow chemistry for synthetic organic chemists （2023）

DOI: 10.1039/D3SC00992K